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Trastornos congénitos del metabolismo

Líneas de investigación

Nutrición y perfil lipídico: relevancia de los ácidos grasos en la dieta y desarrollo y su traslación a la nutrición.
Valoración y estudio de la fisiología de la dislipemia, inflamación y el riesgo cardiovascular y su relación con ácidos grasos.
Medicina basada en la evidencia, investigación traslacional y difusión del conocimiento.
Desarrollo de nuevos métodos analíticos para moléculas de relevancia bioquímica como biomarcadores (Metabolómica).

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Actividades del grupo

Nutrición y perfil lipídico: Relevancia de los ácidos grasos en la dieta y desarrollo y su traslación a la nutrición.

- Obtención de valores normales de ácidos grasos en plasma, hematíes, músculo y tejido adiposo y estudio de las fracciones lipídicas (fosfolípidos, triglicéridos y ésteres de colesterol) en la población pediátrica sana. Antes de acometer cualquier estudio sobre el perfil lipídico en estados patológicos, es necesario conocer el estatus de los ácidos grasos en la población pediátrica de nuestro territorio, ya que esta composición varía en función de la dieta seguida y la edad, especialmente durante los primeros meses del desarrollo. A modo de ejemplo, la publicación Brit J Nutr 2006;95:168-173, entre otras anteriores, recoge los resultados obtenidos.

- Estudio de la composición de ácidos grasos en el periodo perinatal. En esta fase, clave para el neurodesarrollo, se ha estudiado la composición de los ácidos grasos plasmáticos en neonatos en función del tipo de alimentación recibida, y su correlación con pruebas funcionales. En cuanto a publicaciones en los últimos 5 años, podemos citar: Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80:807-812, J Perinat Med 2001;29:293-297, Clin Chem Lab Med 2002;40:278-284.

- Estudio de la composición de ácidos grasos en estados carenciales. Muchas de las enfermedades metabólicas tienen como tratamiento básico un control estricto de la dieta, en el que se suprime el nutriente que el neonato no puede metabolizar adecuadamente. Esta situación puede dar lugar a estados carenciales, sobre todo en lo que se refiere a ácidos grasos esenciales, no sintetizables in vivo. Así pues, se ensayaron las diversas dietas con déficit de determinados ácidos grasos en ratas, como en la publicación: Pediatr Res 2005;57:719-723.

- Estudio de la influencia de la dieta y nutrición en los perfiles lipídicos en enfermedades raras. Una vez estudiados los valores normales de ácidos grasos y su comportamiento ante la carencia en modelos de ratas, se procedió a trasladar los resultados obtenidos a algunas de las enfermedades metabólicas más prevalentes, la fenilcetonuria, las acidemias orgánicas y trastornos de la beta-oxidación. El resultado fue que estos enfermos poseen un déficit de ácidos grasos poliinsaturados de larga cadena (LCP). Esta publicación dio lugar al diseño de un producto dietético especial para estos enfermos. El producto dietético para enfermos PKU llamado XP Analog, se modificó añadiendo LCPs, dando lugar al producto llamado XP Analog LCP. Asimismo, publicamos que los pacientes con trastornos de la beta-oxidación alimentados exclusivamente por el producto Monogen, desarrollaban a largo plazo un déficit de LCPs (J Inherit Metab Dis 2001;17:280-283), por lo que próximamente se va a comercializar un producto modificado y más indicado para la dieta de estos pacientes. Otra de las enfermedades raras en las que se estudió el perfil de ácidos grasos fue el síndrome nefrótico congénito (Pediatr Nephrol. 2007;22:533-40.)

 

Valoración y estudio de la fisiología de la dislipemia, inflamación y el riesgo cardiovascular y su relación con ácidos grasos.

Es bien conocido que algunas enfermedades metabólicas, como por ejemplo la acidemia metilmalónica, las enfermedades lisosomales, etc, cursan con una dislipemia que produce un aumento de las moléculas proinflamatorias y el riesgo cardiovascular. Una vez conocidos los valores normales de composición de ácidos grasos e indicadores de inflamación y resistencia a la insulina en pacientes pediátricos, la investigación se ha centrado en los siguientes aspectos:

- Traslación de los resultados a las enfermedades raras. Una vez obtenido el estado de estos marcadores de dislipemia e inflamación en pacientes con alto riesgo de padecerla, se procedió a realizar la misma investigación en pacientes con enfermedades raras a fin de conocer la fisiopatología del fenotipo de estas enfermedades, tales como la acidemia metilmalónica y fibrosis quística, dando lugar a publicaciones en revistas internacionales (J Inherit Metabol Dis. 2006;29:58-63. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;36:23-26).

 

Medicina basada en la evidencia, investigación traslacional y difusión del conocimiento.

Nuestro grupo de investigación se ha centrado en la realización de ensayos clínicos, cuya realización en neonatos y población pediátrica es de mayor dificultad. Se ha estudiado el uso de la treonina en pacientes afectos de hiperfenilalaninemia (J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;36:23-6) y de ácido docosahexaenoico en pacientes con acidemia metilmalónica (J Inherit Metab Dis. 2006;29:58-63). Recientemente ha sido concedido por parte del FIS un ensayo clínico para evaluar la efectividad del uso de la triheptanoína en pacientes con defectos de la beta oxidación de ácidos grasos de cadena larga.

En nuestra opinión, la labor del investigador no solo se debe focalizar en la obtención de resultados en el laboratorio, sino que también debe ser capaz de difundir el conocimiento tan específico adquirido a otros profesionales que no poseen tanta experiencia en el campo, facilitándoles su actuación. Por todo lo expuesto, el grupo de Metabolismo Pediátrico del Hospital de Cruces también se ocupa de la publicación de libros, de guías, y en la realización de proyectos de telemedicina.

- Libros y guías. El grupo de metabolismo ha realizado un gran número de publicaciones dirigidas a neonatólogos y pediatras, sobre enfermedades raras y nutrición, escribiendo monografías o participando como editores y coordinadores de monografías escritas por especialistas en cada enfermedad concreta. Cabe destacar el libro sobre enfermedades metabólicas de la editorial Ergon (2ª edición), texto de referencia en estas enfermedades y el único publicado en español hasta el momento.

- Telemedicina, realización de alertas informáticas. Se trata de utilizar la telemedicina para el tratamiento de niños recién nacidos con sospecha de padecer una enfermedad metabólica. Así se ha desarrollado un programa que cuando un neonatólogo posee un paciente con una clínica asociada a una enfermedad rara, aparece una alerta informática y se indica el protocolo de actuación tanto en el aspecto bioquímico como el terapéutico.

- Guías en telemedicina. Hemos desarrollado un motor de inferencia que permite la implantación de guías en formato informático. La fase primera fue el proyecto SAIOTEK, que ha generado una guía informática (e-asma), en fase de validación a nivel de atención priMaría. La fase 2 del proyecto espera aplicar estas herramientas a la terapia y seguimiento de enfermedades raras.

 

Desarrollo de nuevos métodos analíticos para moléculas de relevancia bioquímica como biomarcadores (Metabolómica). La reciente incorporación de miembros del equipo expertos en química analítica y química clínica, ha posibilitado la puesta a punto de nuevas determinaciones para dar mayor cobertura a enfermedades neonatales, y la influencia de la nutrición en la evolución de los mismos. En este sentido, las principales acciones realizadas hasta la fecha son:

- Modificación de métodos analíticos existentes para la determinación de biomoléculas. Hasta la fecha se ha llevado a cabo la optimización de la determinación de carnitina en plasma (Clin Biochem 2006;39:1022-7) y la determinación de ácidos orgánicos en orina (Quimica Clinica 2007;26:66-72), todos ellos biomarcadores de un gran número de afecciones neonatales.

- Desarrollo de un método la determinación de creatina-guanidinoacetato. Se ha puesto a punto un método de cromatografía de gases-espectrometría de masas para evaluar el estado de esta vía metabólica. Se ha realizado un estudio para conocer los valores de referencia en nuestra población y su comparación con niños enfermos (Pediatr Res 2008;26).

- Solicitud de patente para "Método de determinación de arginina y sus derivados metilados" (P201131153). (Autores: Luis Aldámiz-Echevarría Azuara, Fernando Andrade Lodeiro, Sergio Lage Medina). En el año 2011, nuestra unidad ha presentado una solicitud de patente para la determinación de arginina y sus derivados metilados (ADMA, SDMA), mediante espectrometría de masas en tandem. El ADMA es un biomarcador del riesgo cardiovascular y de la disfunción endoletial, íntimamente relacionado con la vía del óxido nítrico (NO).

Coordinador/a del grupo



Miembros del grupo

  Arantzazu Arza Ruesga
 
 
  Leticia Ceberio Hualde
 
 
  Gorka de Frutos Muñoyerro
 
 
  Nuria López Osle
 
 
  Olatz Villate Bejarano
 
  |   847247
  María Unceta Suárez
 
  Teresa de Jesús Cardoso Delgado
 
  |   847757 - 946007757

Publicaciones del grupo

Alcaide P, Ferrer Lopez I, Gutierrez L, Leal F, Martin Hernandez E, Quijada Fraile P, et al. Lymphocyte Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Activity and Its Potential as a Diagnostic Confirmation Tool in Newborn Screening Cases. J Clin Med. 2022; 11(10). DOI:10.3390/jcm11102933.

Ruiz Lopez M, Estebanez M, Tijero B, Fernandez T, Rebollo Perez A, Gabilondo I, et al. Pearls and Oy-sters: Challenges and Controversies in Wilson Disease. Neurology. 2022; 99(6): 251-255. DOI:10.1212/WNL.0000000000200836.

Cano A, Alcalde C, Belanger Quintana A, Canedo Villarroya E, Ceberio L, Chumillas Calzada S, et al. Vitamin C and folate status in hereditary fructose intolerance. Eur J Clin Nutr. 2022. DOI:10.1038/s41430-022-01178-3.

del Castillo FJ, Munoz G, Dominguez Ruiz M, Ciubotariu C, Piris Villaespesa M, Ley M, et al. NGS-based panel screening of suspected lysosomal disease cases identifies novel pathogenic variants underlying acid sphingomyelinase deficiency (ASMD), Krabbe disease, and lymphatic dysplasia with non-immune hydrops fetalis. Mol Genet Metab. 2022; 135(2): 36-36. DOI:10.1016/j.ymgme.2021.11.079.

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Harding CO, Geberhiwot T, Aldamiz Echevarria L, Luz Couce M, Khan A, Tan W, et al. A PHASE 1/2 CLINICAL TRIAL FOR AAV8-MEDIATED LIVER-DIRECTED GENE THERAPY IN ADULTS WITH LATE-ONSET OTC DEFICIENCY: INTERIM RESULTS FROM COHORT 1. Mol Genet Metab. 2019; 126(3): 278-278

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