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IIS Biocruces Bizkaia, 06 de mayo de 2021.- El 6 de mayo se celebra el Día Internacional de la Osteogénesis Imperfecta para sensibilizar a la sociedad sobre esta enfermedad poco frecuente. Este día es denominado simbólicamente como Wishbone day o Día del hueso de la suerte. La idea original de esta celebración surgió durante la Conferencia Australiana de Osteogénesis Imperfecta efectuada en mayo del 2008. La celebración de esta fecha tiene como objetivo concienciarnos sobre esta afección y lograr una mayor integración de las personas que la padecen a la sociedad, mayor acceso a oportunidades laborales, educativas y culturales.

La osteogénesis imperfecta (OI), también conocida como enfermedad de los huesos quebradizos, es un trastorno genético (hereditario) que se caracteriza porque los huesos se quiebran fácilmente sin una causa específica. Comprende un grupo heterogéneo de trastornos genéticos caracterizados por un aumento de la fragilidad ósea, baja masa ósea y susceptibilidad a fracturas óseas de gravedad variable.

La edad al momento del diagnóstico depende de la gravedad de la enfermedad. Se han identificado cuatro tipos clínicamente diferentes de Osteogénesis Imperfecta y la característica clínica más relevante de todos los tipos es la fragilidad ósea, que se manifiesta con fracturas múltiples esporádicas.

En Biocruces Bizkaia, el Grupo en Células Madre y Terapia Celular, liderado por la Dra. Clara I. Rodríguez como investigadora básica y la Dra. Gema Grau, Endocrina Pediátrica como investigadora clínica, encabezan estudios sobre esta patología.

¿Qué es exactamente la osteogénesis imperfecta?

Gema: La osteogénesis imperfecta (OI) es un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias, en las que existe un trastorno en la formación del colágeno tipo I (proteína de soporte presente en todos los tejidos de sostén) en la mayoría de los casos causada por mutaciones en los genes codificantes de las moléculas de procolágeno (COL1A1 / A2). Su incidencia estimada es aproximadamente de 1/20.000 recién nacidos.

Es la causa más frecuente de osteoporosis hereditaria ya que la disminución de la matriz extracelular por la alteración en el colágeno determina una estructura ósea alterada y mal mineralizada. La masa ósea baja es una característica común, aunque no universal.

Las fracturas de repetición son la característica clínica principal de esta enfermedad, aunque la mayor parte de los pacientes también asociarán hiperlaxitud articular, escleróticas azules, dentinogénesis imperfecta y perdida prematura de audición. En las formas consideradas moderadas/ severas las deformidades óseas son características y determinantes de importantes limitaciones en la movilidad.

No existe tratamiento curativo y tampoco existe una correlación clara entre el genotipo y el fenotipo por lo que el asesoramiento y manejo siempre tiene que individualizarse. La adecuada corrección de las fracturas y de las deformidades, así como la fisioterapia son fundamentales para la mejora de la calidad de vida de los afectos. A nivel farmacológico sólo los bifosfonatos han demostrado eficacia en las formas moderadas/severas al mejorar la mineralización ósea.

Clara: Es un conjunto de trastornos caracterizados por un aumento de la fragilidad ósea y la consiguiente susceptibilidad a sufrir frecuentes fracturas óseas de gravedad variable; en ocasiones tan grave que por ello se ha denominado “enfermedad de los huesos de cristal”. Dada su baja prevalencia (1/10.000-1/20.000) se considera una enfermedad rara y tiene una base genética heterogénea. En las formas más habituales los osteoblastos (células formadoras de hueso) son incapaces de sintetizar la cantidad o calidad adecuada de colágeno tipo I, necesario para que el hueso tenga una arquitectura y resistencia adecuada.

Los riesgos y la merma sobre la calidad de vida de las personas que padecen osteogénesis imperfecta parece importante, ¿podríais explicarnos un poco mejor cómo les afecta?

Gema: La limitación de la movilidad bien sea temporal o permanente (en los casos más graves) es sin duda el principal determinante de merma en su calidad de vida. Las deformidades y las fracturas múltiples conllevan hospitalizaciones e intervenciones frecuentes que interfieren en su vida diaria y en muchos casos condicionan la aparición de miedos y de conductas de autoprotección empeorando claramente su calidad de vida. En los pacientes adultos la intensificación de los dolores óseos, aún sin fracturas, así como la pérdida de audición limitarán también de forma muy importante su vida social y familiar.

Dra. Gema Grau, Endocrinóloga pediátrica.

Clara: La osteogénesis imperfecta (OI) se diagnostica comúnmente en la infancia, en ocasiones incluso en la época prenatal y tiene un enorme impacto en la calidad de vida como consecuencia, fundamentalmente de la predisposición a sufrir fracturas, ya sea por pequeños traumatismos o espontáneamente. Es decir, desde etapas muy tempranas, los niños y niñas con OI sufren numerosos episodios de dolor, limitación de la movilidad y de la posibilidad de realizar actividades físicas o deportivas propias de su edad. Por otro lado, las características del hueso en esta enfermedad impiden una consolidación adecuada de las fracturas que puede conllevar a deformaciones esqueléticas, que requieran a su vez cirugías correctoras. Es asimismo característica la talla baja y dado que el colágeno forma parte de otros órganos, los niños y adultos con OI pueden presentar otros problemas médicos como anomalías en la dentición, pérdida de audición, hiperlaxitud articular, debilidad muscular, etc.

¿De qué forma se intenta mejorar la calidad de vida de estas personas?

Gema: Desde el ámbito médico con la mejora de las técnicas ortopédicas y rehabilitadoras, con la administración de bifosfonatos en los pacientes afectos de formas más graves, con la formación continuada y con la investigación en nuevas terapias.

A nivel social con la adaptación individualizada en el ámbito escolar o profesional: adecuación de los requerimientos y actividades, dotación de ayudas personales y familiares, adaptación del entorno físico y humano.

Clara: Desafortunadamente todavía no existe un tratamiento curativo para la OI. Tratamientos tan importantes como los bifosfonatos, que han conseguido modificar la historia natural de la enfermedad, están encaminados a mejorar los síntomas. Además, la cirugía ortopédica es fundamental en el tratamiento de las fracturas, para intentar fortalecer el hueso con medidas mecánicas, y para intentar disminuir las deformidades óseas asociadas a la enfermedad. El hueso es una estructura dinámica que se adapta y remodela continuamente para satisfacer las demandas del entorno bioquímico y biofísico local. Esto se logra a través de una regulación estricta del proceso de reabsorción ósea (encarga de eliminar el hueso viejo y/o dañado) seguida por un proceso de formación ósea realizado por los osteoblastos, derivados de células madre mesenquimales. Los bifosfonatos, por ejemplo, se centran en aumentar la masa ósea ralentizando el proceso de reabsorción. Existen otros fármacos en desarrollo en este ámbito. Nuestro objetivo es desarrollar nuevas terapias que por sí mismas o en asociación a los actuales, consigan mejorar en definitiva la calidad de vida de las personas con OI estimulando la formación de hueso sin que ello conlleve efectos adversos.

Dra. Clara I. Rodríguez, coordinadora del Grupo de Células Madre y Terapia Celular, durante la entrevista.

¿Podríais explicarnos en qué punto se encuentran la investigación en general y aquí en Biocruces Bizkaia?

Gema: Las líneas de investigación actuales son múltiples centrándose fundamentalmente en la terapia génica (trasplante de células madre y terapia mediada por vectores virales) y en el desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos dirigidos a disminuir la fragilidad ósea.

En nuestro hospital recientemente se ha llevado a cabo un ensayo en el que a pacientes con formas graves de la enfermedad se les infundieron células madre mesenquimales histocompatibles obtenidas de hermanos (Ensayo TERCELOI. HUC). La respuesta al tratamiento fue buena constatándose reducción en el número de fracturas y la seguridad del tratamiento.

En la actualidad se va a comenzar el reclutamiento de niños y adolescentes con OI para estudiar la seguridad y las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de un fármaco que ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la osteoporosis. Se trata de un anticuerpo monoclonal IgG2 antiesclerostina. La esclerostina es una proteína secretada por los osteocitos que limita la formación en exceso de hueso al inhibir la actividad osteoblástica y al estimular la resorción ósea, su bloqueo por lo tanto supone un aumento de la osteosíntesis determinando una mejora en la densidad y calidad óseas.

Clara: Quisiera ante todo aprovechar esta ocasión para agradecer a los pacientes, las familias y a la Fundación AHUCE la confianza incondicional que han depositado en nosotros y que nos ha permitido liderar y llevar a cabo el primer ensayo clínico (fase I/II) de Europa con células madre mesenquimales en niños con OI (código: TERCELOI). Ha sido gracias al trabajo interdisciplinar del Servicio de Genética, Pediatría e Inmunología del Hospital Universitario Cruces, el Hospital Universitario de Getafe (Madrid), Hospital Universitario Infantil Niño Jesús (Madrid) y el grupo de Biología Computacional del Instituto Biodonostia, que hemos podido dar un pequeño paso hacia delante en el área de las terapias avanzadas en esta enfermedad. Este ensayo clínico ha demostrado la seguridad y el potencial de cinco infusiones repetidas de células madre mesenquimales histocompatibles en dos pacientes pediátricos de OI. Este tratamiento resultó en una disminución del número de fracturas, una mejoría en parámetros óseos y en la calidad de vida de los pacientes. Resultados que fueron corroborados por los estudios moleculares llevados a cabo para dilucidar el mecanismo de acción de esta terapia celular.

Desde el grupo de investigación de Células Madre y Terapia celular del IIS Biocruces Bizkaia seguimos investigando en OI: estamos llevando a cabo varios proyectos centrados en el cribado y reposicionamiento de fármacos. Dichos fármacos candidatos que actuarían a nivel de las células madre mesenquimales, para comprender los mecanismos que pueden contribuir a la formación de hueso o a paliar a nivel celular las consecuencias de la enfermedad, en definitiva, para intentar mejorar la calidad de vida de las personas enfermas y sus familias.

Desde el punto de vista médico y científico, ¿actualmente hay evidencias como para pensar que en un futuro próximo este trastorno permita una vida más o menos normal?

Gema: Por suerte en la actualidad la mayor parte de los pacientes llevan una vida relativamente normalizada a pesar de las limitaciones que hemos comentado, pero sin duda el mejor conocimiento actual del metabolismo óseo y los rápidos avances en genética nos hacen pensar que en poco tiempo dispondremos de nuevas terapias que mejoren la calidad de vida de estas personas.

Clara: Es una pregunta difícil de responder. Creo que la percepción de normalidad para cada una de las personas afectas puede variar según la gravedad de la enfermedad, el momento de la vida, y la propia historia personal. No obstante, es importante afirmar que efectivamente se han conseguido avances importantes en el tratamiento médico y quirúrgico de la OI. Pero todavía hay que seguir investigando para desentrañar evidencias que nos permitan aumentar la eficacia de actuales y/o desarrollar nuevas estrategias terapéuticas más eficaces.

En el Día Internacional de la Osteogénesis Imperfecta ¿cómo se puede dar más visibilidad y concienciar sobre ella?

Gema: Sin duda utilizando todos los medios divulgativos a nuestro alcance, muy especialmente las redes sociales, para dar voz a las personas afectas. Ellas mejor que nadie pueden concienciar a la sociedad sobre la importancia de colaborar con la investigación en OI.

Clara: Creo que iniciativas como esta son fantásticas. No obstante, contar con la experiencia y testimonios de los auténticos expertos en la enfermedad, que son las personas afectadas y sus familias, podría ayudar a dar una visibilidad más profunda.

Para terminar, ¿cómo debería actuar una familia cuando alguno de sus miembros se ve afectado de dicha enfermedad? ¿qué recomendaciones se les puede hacer?

Gema: Deberían actuar con tranquilidad ya que por suerte en la mayoría de los casos un tratamiento adecuado precoz evita las complicaciones y secuelas clásicamente asociadas a esta enfermedad.

Yo les recomendaría acudir a su centro de salud donde su médico les remitirá a su centro de referencia y donde se podrán asesorar acerca de los recursos sociales disponibles. Además, les recomendaría contactar con las asociaciones de pacientes cercanas donde recibirán información y donde podrán compartir experiencias.

Clara: Desde mi punto de vista como investigadora, creo que los profesionales tanto de atención primaria como hospitalaria pueden dirigirles a profesionales clínicos más especializados en el abordaje y seguimiento multidisciplinar que requiere esta enfermedad. Por otra parte, no cabe duda de que las asociaciones de pacientes juegan un papel crucial para las personas afectadas por OI, no sólo porque constituyen una parte de ese entramado de intercambio de información y comunicación entre profesionales de diferentes áreas e investigadores, sino porque suponen el verdadero apoyo para las familias en el día a día. Por ello, lo que les recomendaría que contactaran con las asociaciones de pacientes de OI, como la Asociación AHUCE (Asociación de Huesos de Cristal de España) o AMOI (Asociación Madrileña de Osteogénesis Imperfecta).

Gracias por vuestro quehacer diario para ayudar a todas las personas que viven con esta enfermedad.